Novidades em contracepção hormonal

 

por: Doutora Margarida Castel-Branco, da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra

A investigação biomédica tem permitido introduzir no mercado, nos últimos anos, novas formulações e novos sistemas de libertação hormonal, tendo em vista um aumento da eficácia, uma diminuição dos efeitos adversos e/ou uma melhor aceitabilidade e adesão à terapêutica por parte das utilizadoras de tais métodos.

Os avanços neste campo incluem:

1.      Diminuição das doses de estrogénio utilizadas

2.      Novos progestagénios

3.      Novos sistemas de libertação hormonal

 1.      Contraceptivos orais de baixa dosagem

As companhias farmacêuticas têm vindo a introduzir no mercado novas formulações orais com menores dosagens hormonais, procurando deste modo diminuir os efeitos adversos sem ocorrer perda de eficácia. Surgem, assim, as “pílulas de baixa dosagem ou de baixa eficácia”, caracterizadas por possuírem, na sua formulação, etinilestradiol numa quantidade entre 15 e 25 microgramas por comprimido (enquanto que as “pílulas de eficácia normal” actuais possuem entre 25 e 35 microgramas de etinilestradiol por comprimido). Sabendo que o aparecimento dos efeitos adversos se encontra em estreita ligação com as dosagens hormonais utilizadas, não é de estranhar que com os contraceptivos orais de baixa dosagem a sua frequência e/ou gravidade se reduza. É o caso, por exemplo, do risco de ocorrência de tromboembolismo venoso: encontra-se actualmente provada a existência de uma relação estreita entre a dose de estrogénio utilizada e o risco de ocorrência deste efeito adverso grave. No entanto, convém não esquecer que diversos estudos continuam a demonstrar a ocorrência de efeitos graves em mulheres que tomam as pílulas de baixa dosagem, nomeadamente a nível cardiovascular: em relação às mulheres que não fazem qualquer tipo de contracepção hormonal, as mulheres que tomam as pílulas modernas correm um risco 4 vezes superior de tromboembolismo venoso, 2,3 vezes superior de acidente vascular isquémico e um risco 2 vezes superior de enfarte agudo do miocárdio. Estas dimensões ainda se podem tornar mais elevadas se se considerarem mulheres fumadoras, com mais de 35 anos, a sofrerem de enxaquecas ou a apresentarem outros factores de risco cardiovascular.

A problemática em torno dos contraceptivos orais de baixa dosagem prende-se também com a sua eficácia. Serão eles tão eficazes como os de maior dosagem? Aparentemente sim, desde que se faça o uso correcto do método (a toma do comprimido tem indicação para ser feita, com excepção do período de pausa, todos os dias, sensivelmente à mesma hora; devem-se também evitar interacções medicamentosas). No entanto, algumas dúvidas colocam-se em relação ao mecanismo de acção através do qual eles actuam. Embora os estudos capazes de documentar o desenvolvimento folicular e o funcionamento ovárico durante a toma das pílulas de baixa dosagem ainda sejam escassos, há resultados que apontam para que, devido às baixas dosagens hormonais utilizadas, a inibição da ovulação ocorra num menor número de ciclos do que aquele que seria desejável (pode chegar mesmo a ocorrer em apenas 72% dos ciclos de medicação). Nesses casos, a eficácia contraceptiva será conseguida graças aos outros mecanismos de acção já referidos, nomeadamente o espessamento do muco cervical e a ocorrência de alterações no endométrio. Nesta última situação, a pílula actuará por impedimento da nidação, o que lhe confere propriedades abortivas.

 2.      Novos progestagénios

O componente progestagénico da pílula é, tradicionalmente, classificado numa de quatro gerações de compostos, tendo como critério o momento em que ocorreu a sua introdução no mercado (e não a sua estrutura ou acção farmacológica, o que, por vezes, se torna bastante confuso e cientificamente pouco útil):

·        os “contraceptivos de 1ª geração” contêm progestagénios como a noretindrona, a noretisterona, o noretinodrel, o etinodiol e o linestrenol;

·        os “contraceptivos de 2ª geração” incluem como progestagénios o levonorgestrel e o norgestrel;

·        os “contraceptivos de 3ª geração” contêm compostos como o desogestrel, e o seu metabolito activo etonogestrel, o norgestimato, e o seu metabolito activo norelgestromina, e o gestodeno;

·        os “contraceptivos de 4ª geração” incluem a ciproterona e a drospirenona.

Os progestagénios inicialmente incluídos nos contraceptivos orais são derivados da 19-nortestosterona, o que lhes confere, para além da actividade progestagénica, alguma actividade androgénica, com os efeitos adversos que lhe estão associados (ex: levonorgestrel). Mais tarde, na busca de um menor rol de efeitos adversos e de uma maior eficácia contraceptiva, apareceram novos progestagénios praticamente destituídos de actividade androgénica (exs: desogestrel, gestodeno). Actualmente são já comercializadas pílulas contendo progestagénios com actividade anti-androgénica (exs: ciproterona, drospirenona).

A controvérsia em relação aos efeitos adversos desencadeados pelos novos progestagénios tem sido grande nos últimos anos. Teoricamente, os progestagénios de 3ª geração, ao serem praticamente destituídos de actividade androgénica, reduzem consideravelmente os efeitos adversos associados ao uso dos contraceptivos. No entanto, diferentes estudos revelam resultados contraditórios. Por exemplo, se a maioria dos estudos sugere que o risco de acidente vascular e de enfarte do miocárdio é menor com os contraceptivos de 3ª geração, já são poucos os estudos que afirmam uma redução do risco para o tromboembolismo venoso. Há mesmo alguns estudos que apontam para um aumento do risco de ocorrência de doença tromboembólica resultante da alteração de diversos parâmetros hemostáticos, alteração essa que parece ser mais acentuada quando se tomam os contraceptivos de 3ª geração. Relativamente aos contraceptivos de 4ª geração, os estudos são ainda muito escassos, mas salienta-se o facto de os progestagénios ciproterona e drospirenona estarem incluídos em formulações contendo etinilestradiol em quantidades relativamente elevadas (35 e 30 microgramas, respectivamente).

Com os novos progestagénios coloca-se também a questão do mecanismo de acção que efectivamente se verifica. De facto, ao surgirem compostos mais potentes, estes são utilizados em doses mais baixas, pelo que, à semelhança do que acontece com o etinilestradiol, estes compostos também são eliminados da circulação mais rapidamente e, como consequência, durante os 7 dias de pausa na toma da pílula em cada ciclo de medicação, o organismo pode ter tempo de reagir com um desenvolvimento folicular capaz de induzir uma ovulação. Alguns autores começam mesmo a propor que o período de pausa de 7 dias seja reduzido a um período de apenas 3-4 dias em cada ciclo, de modo a que a inibição da ovulação ocorra em todos os ciclos.

 3.      Novos sistemas de libertação hormonal

A Indústria Farmacêutica, numa tentativa de contornar algumas objecções colocadas pelas utilizadoras de contraceptivos, tem vindo a introduzir no mercado novas opções contraceptivas ,nomeadamente no que se refere a novas vias de administração e a sistemas de libertação hormonal de longa duração.

 3.1.  Novas vias de administração

 3.1.1.      Anel vaginal

O anel vaginal  é um anel flexível e transparente, feito a partir de um co-polímero de vinilacetato de etileno, com um diâmetro exterior de 54 mm e uma espessura de 4 mm. Este anel, uma vez inserido na vagina, está preparado para libertar, de forma contínua ao longo de 3 semanas, 15 mcg de etinilestradiol e 120 mcg de etonogestrel por dia.

São apontadas algumas vantagens a esta via de administração: evita problemas gastrointestinais, evita a necessidade metabólica de uma primeira passagem pelo fígado, permite obter níveis plasmáticos constantes ao longo do ciclo de medicação e possibilita a administração conjunta de um estrogénio com um progestagénio em doses mais baixas do que as utilizadas nos contraceptivos orais, o que favorece o seu perfil de segurança sem prejudicar a inibição da ovulação e o controlo do ciclo. A facilidade de inserção e remoção do anel e a não exigência de uma manipulação diária (o anel é colocado por um período de 3 semanas, a que se segue um período de pausa de uma semana, altura em que surge a hemorragia de privação) são aspectos que algumas utilizadoras valorizam..

Convém não esquecer, contudo, que se trata de um método de contracepção hormonal combinada e que, como todas as pílulas, pode desencadear efeitos adversos mais ou menos graves. Embora a experiência clínica com este método ainda seja escassa, há já pelo menos uma referência de doença trombótica associada ao uso deste anel vaginal. Além disso, estão descritos alguns casos de afecções locais, como leucorreia (corrimento) e vaginite.

No que se refere à eficácia, convém também não esquecer que, à semelhança do que acontece com as pílulas convencionais, a interacção com fármacos capazes de provocar um aumento das enzimas microssomais hepáticas (antiepilépticos, rifampicina, ritonavir, griseofulvina, hipericão) pode provocar um aumento da metabolização das hormonas sexuais, com a consequente redução da eficácia contraceptiva do método. No entanto, a administração conjunta com alguns antibióticos em nada parece afectar os níveis de hormonas no sangue, uma vez que estas não têm de passar pelo tracto gastrointestinal, antes de chegarem à circulação sistémica.

 3.1.2.      Sistema transdérmico

O sistema transdérmico existente é um adesivo com 20 cm2 de área que, uma vez aplicado sobre a pele (nádegas, costas, braços ou abdómen), está preparado para libertar, de forma contínua ao longo de 7 dias, 20 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de norelgestromina por dia.

Tal como a via vaginal, a via transdérmica permite a ausência de interacções gastrointestinais, a não ocorrência de metabolismo de primeira passagem hepática e a obtenção de níveis plasmáticos menos flutuantes ao longo do ciclo do que os atingidos com a administração oral (embora não tão estáveis como os conseguidos com a via vaginal). A facilidade de colocação do adesivo e a não exigência de uma toma diária (o adesivo é colocado por um período de uma semana, o que significa 3 adesivos por ciclo) são aspectos que levam à adesão terapêutica de algumas utilizadoras.

Os efeitos adversos do adesivo contraceptivo são, teoricamente, os mesmos da pílula convencional, dado que o que apenas difere é apenas a via de administração das hormonas utilizada (via transdérmica versus via oral). Assim, não é de estranhar, por exemplo, que também se associem ao adesivo contraceptivo riscos acrescidos de doença tromboembólica (estudos recentes revelam que as utilizadoras do adesivo contraceptivo estão efectivamente expostas a maiores quantidades de estrogéneos do que as que tomam a pílula convencional, o que poderá estar na origem de tais acidentes vasculares). Adicionalmente, pode ocorrer irritação da pele no local de colocação do adesivo.

No que se refere à eficácia, é de extrema importância que o adesivo se mantenha aderente à pele durante todo o tempo em que se encontra colocado, de modo a garantir a adequada libertação hormonal para a circulação. Se isso não acontecer, os níveis hormonais plasmáticos diminuem e a eficácia contraceptiva não pode ser garantida. Também se pode verificar diminuição da eficácia em mulheres com peso corporal superior a 90 kg. Convém ainda sublinhar que, uma vez na circulação sistémica, as interacções medicamentosas, especialmente com fármacos indutores enzimáticos, podem interferir com a eficácia

 3.2.  Sistemas de libertação hormonal de longa duração

 3.2.1.      Dispositivo Intra-Uterino (DIU) com progestagénio

Os DIU encontram-se entre os métodos contraceptivos mais antigos ainda em uso. No entanto, o recurso a um DIU que seja capaz de libertar localmente um progestagénio durante um período de tempo prolongado é relativamente recente. Este novo sistema intra-uterino (SIU) tem a forma de T e, uma vez colocado no útero, está preparado para libertar, diariamente, 20 mcg de levonorgestrel directamente no interior da cavidade uterina, ao longo de 5 anos. Requer intervenção médica para a sua aplicação e remoção.

Os mecanismos de acção envolvidos são vários e podem ser classificados em dois grandes grupos: os que ocorrem antes e os que ocorrem depois da fecundação. Os mecanismos contraceptivos propriamente ditos resultam tanto da presença de um corpo estranho no interior do útero, com o consequente desenvolvimento de uma reacção inflamatória local, como da acção do progestagénio sobre a cavidade uterina, com o consequente espessamento do muco cervical. Assim, a possível acção contraceptiva do DIU faz-se sentir na inibição da migração dos espermatozóides ao longo do tracto reprodutor feminino, na alteração do transporte do óvulo ao longo da trompa de Falópio e na inviabilização, ou mesmo destruição, do óvulo antes de ter ocorrido a fecundação. No que respeita ao fenómeno da ovulação, diversos estudos revelam que, por acção do progestagénio libertado localmente, não se consegue uma efectiva inibição da sua ocorrência, estimando-se que 85% das mulheres que usam este dispositivo sejam ovulatórias. Por sua vez, os mecanismos de acção que ocorrem após uma fecundação  – e que, por isso mesmo, podem ser classificados como abortivos – incluem o atraso ou aceleramento do transporte do embrião ao longo da trompa, a inviabilização, ou mesmo a destruição, do embrião antes de este atingir o útero, e o impedimento da nidação, resultante da forte supressão do endométrio. Estes últimos mecanismos parecem ser os principais responsáveis pela elevada eficácia contraceptiva do DIU contendo levonorgestrel: em comparação com o DIU de cobre.,Assim com este novo método observa-se a existência de um muco cervical mais favorável à penetração dos espermatozóides, pelo que a forte supressão da função endometrial se revela como sendo o principal mecanismo capaz de impedir  o sucesso de uma gravidez.

As complicações associadas ao uso do DIU vão desde o aparecimento de infecções ao risco de expulsão do dispositivo e da ocorrência de perfuração uterina. Como efeitos indesejáveis citam-se um spotting inicial, o aparecimento de quistos funcionais nos ovários, irritabilidade, cefaleias e aumento de peso. Em relação às mulheres que usam o DIU,  encontram-se ainda descritas situações mais graves, tais como complicações menstruais, anemia, doença inflamatória pélvica, actinomicose pélvica, salpingite, esterilidade, lesão cervical do útero, cancro do útero, maior risco de aborto, no caso de se desenvolver uma gravidez, e mesmo a morte.

3.2.2.      Implante com progestagénio

É um implante subcutâneo em forma de bastão flexível de 4 cm x 2 mm que, uma vez inserido na face interna superior do braço não dominante, está preparado para libertar, ao longo de 3 anos, 68 mg de etonogestrel, com uma taxa de libertação inicial diária de 67 mcg, a qual vai diminuindo ligeiramente ao longo do tempo (até cerca de 30 mcg/dia). Requer intervenção médica para a sua aplicação e remoção.

Tal como os contraceptivos orais que apenas contêm progestagénios (conhecidos por mini-pílulas), este sistema actua por inibição da ovulação, por aumento da viscosidade do muco cervical e por impedimento da proliferação do endométrio, tornando-o, em última instância, inadequado à nidação do embrião. A sua eficácia no impedimento da ocorrência/desenvolvimento de uma gravidez é muito elevada. Note-se, no entanto, que em mulheres com maior peso corporal, pode ocorrer uma diminuição da eficácia no 3º ano de utilização, com necessidade de remoção precoce do implante.

Os efeitos indesejáveis são semelhantes aos equacionados para os progestagénios administrados por via oral: padrão hemorrágico variável, aparecimento de quistos funcionais nos ovários, aumento de peso, tensão mamária, acne, hirsutismo, cefaleias, irritabilidade e agravamento de sintomas depressivos. Embora a experiência clínica com este sistema ainda seja escassa, estudos anteriores não descuram a hipótese de o uso deste implante poder implicar riscos acrescidos de problemas na vesícula biliar, de aumento da resistência à insulina ou de trombocitopenia. Podem ainda ocorrer efeitos locais relacionados com a inserção e a remoção do implante.

 3.2.3.      Injectável com medroxiprogesterona

É um injectável contendo 150 mg de medroxiprogesterona, um derivado da progesterona que reproduz os efeitos farmacológicos e toxicológicos desta. A sua administração é intramuscular e deve ser feita cada 3 meses. O seu uso como contraceptivo está restringido a situações de fluxo menstrual muito abundante, contra-indicações aos estrogénios e/ou dificuldade na utilização de outros métodos contraceptivos.

 A medroxiprogesterona actua por inibição da ovulação, por aumento da viscosidade do muco cervical e por impedimento da proliferação do endométrio, tornando-o, pelo contrário, secretório, e, por conseguinte, inadequado à nidação do embrião (propriedades abortivas).

Aos efeitos adversos dos progestagénios – padrão hemorrágico variável, aumento de peso, tensão mamária, acne, hirsutismo, cefaleias, irritabilidade e agravamento de sintomas depressivos – juntam-se uma acentuada diminuição da densidade mineral óssea, com consequente desenvolvimento de osteoporose e risco de fracturas, e alterações negativas no perfil lipoproteico, capazes de desencadear sintomas vasomotores relevantes. O risco de cancro da mama também se encontra aumentado. O retorno à fertilidade é bastante tardio (geralmente não inferior a 18 meses após a supressão da terapêutica).

Por último, a medroxiprogesterona é fortemente teratogénica (foram detectadas malformações genitais e cardíacas em fetos de ambos os sexos), pelo que uma eventual falha do método pode ter efeitos muito nefastos para o ser concebido.  

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